研究人员发现癌症的致命弱点

新的研究表明，癌细胞不受控制的生长会导致衰老状态，影响其分裂能力。这一发现对目前使用生长和分裂抑制剂的癌症治疗方法提出了挑战，并表明需要替代治疗策略。苏黎世联邦理工学院（ETH Zurich）的研究人员揭示了当细胞超过正常大小并进入衰老状态时会发生什么。他们的新发现有助于优化癌症治疗。

如果细胞培养物中的细胞在分裂抑制剂的作用下生长，它们就会过度生长，并永久失去分裂能力。但是，如果细胞同时接受分裂抑制剂和生长抑制剂的治疗，那么在停止使用这些物质后，它们仍然能够分裂。这些发现可以用于某些癌症疗法，但首先需要进行临床试验和确认。

生长是一个基本的生物过程，也是生物体发育和繁殖的先决条件。细胞生长过程（即产生新的生物量）和细胞分裂过程必须相互协调。

在人类等多细胞生物体中，细胞的生长还必须与环境相协调，以便细胞以适当的数量和大小存在，形成功能性组织或器官。因此，细胞生长受到严格调控，只有在出现特定生长信号时才会生长。

但癌细胞不同。它们不受控制地生长，反复分裂，而且不会对来自环境的停止信号做出反应。

仅分裂受到抑制的细胞（左）会继续生长并失去分裂能力，而生长和分裂都受到抑制的细胞则不会。图片来源：Sandhya Manohar / ETH Zürich

癌细胞的双重性质

现在，发表在《分子细胞》（Molecular Cell）杂志上的几项研究表明，不受控制的生长不仅是癌细胞的优势，也是其弱点。

其中一项研究由苏黎世联邦理工学院生物化学研究所的加布里埃尔-诺伊罗尔（Gabriel Neurohr）教授领导。几年来，他和他的研究小组一直在研究细胞生长如何影响细胞功能。他们还在研究当细胞超过其正常大小并进入一种研究人员称之为衰老的状态时会发生什么。在这种状态下，细胞会变得异常巨大，并失去分裂能力。不过，它们仍然活跃，并能影响周围环境，例如释放信使物质。

衰老细胞存在于正常组织中，在衰老过程中扮演着重要角色。不过，衰老也可以用化学物质诱导，由于衰老会导致细胞失去分裂能力，因此衰老也是某些癌症治疗的目标。

DNA 修复能力下降

Neurohr 的同事桑迪亚-马诺哈尔（Sandhya Manohar）现在研究了细胞体积过大是否会影响衰老细胞的功能。在研究中，她用抑制生长和分裂的物质处理了一个非癌细胞系和一个乳腺癌细胞系。

当她在细胞培养物中只使用抑制分裂的物质时，细胞确实不再能够分裂，但它们继续生长并进入衰老期。结果，它们永久性地失去了分裂能力。甚至在马诺哈尔停止使用分裂抑制剂后，这种效果依然存在。

丧失分裂能力的一个重要原因是，增大的细胞无法再修复其遗传物质的损伤，如双链 DNA 断裂。这种断裂总是在细胞分裂前复制其遗传物质时自发发生。

此外，这些细胞无法正确激活一个关键的信号通路（p53-p21），而该信号通路对于协调应对 DNA 断裂至关重要。因此，损伤修复的效率不够高。这对增大的细胞意味着，在分裂过程中会积累大量无法修复的DNA断裂，以至于无法再进行分裂。

质疑癌症治疗中的联合疗法

然而，当研究人员用抑制分裂和抑制生长的物质同时治疗细胞时，在停止使用这两种物质后，细胞又能正常分裂和繁殖。Neurohr说："在癌症治疗中，这正是你所不希望看到的。生长和分裂抑制剂已被用于癌症治疗。根据我们在细胞培养中的观察，我们预计同时使用分裂抑制剂和生长抑制剂治疗肿瘤时，复发率会增加。更合理的做法是先使用分裂抑制剂，然后再使用进一步破坏细胞 DNA 并使其完全无法分裂的药物。"

进一步研究和临床意义

到目前为止，联邦理工学院的研究人员只在细胞培养物上测试了他们的新发现。由于细胞的生长和分裂都与细胞环境密切相关，研究小组无法将这些结果直接应用于临床。因此，首先需要对器官组织或组织样本进行试验，以更好地测试潜在的治疗方法。此外，有关分裂抑制剂和其他药物的各种组合的临床研究也在进行之中。

Neurohr 领导的 ETH 研究人员提出的想法得到了其他三个国际研究小组研究的支持，这些研究也发表在同一期的《分子细胞》杂志上。

这些研究表明，生长亢进的癌细胞对分裂抑制剂的治疗非常敏感。由于这些物质已被用于治疗某些类型的乳腺癌，因此新发现可能会对癌症治疗产生长期影响。